Με την παρούσα ερευνητική πρόταση σκοπεύουμε να μελετήσουμε την επίδραση της κανναβιδιόλης στις δράσεις που ασκεί η κεταμίνη στο γλουταματεργικό σύστημα του εγκεφάλου.
Η κεταμίνη είναι μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής των υποδοχέων του γλουταμικού οξέως NMDA και η χορήγησή της έχει κυρίως συσχετιστεί με την αναισθητική της δράση (σε υψηλές δόσεις έχει υπνωτικές, αναλγητικές και αμνησιακές ιδιότητες). Επιπλέον, η κεταμίνη ασκεί δράσεις στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) σε υποαναισθητικές δόσεις. Ειδικότερα, αναφέρεται η αναλγητική της δράση, και, τελευταίως, η αντικαταθλιπτική της δράση, ο μηχανισμός της οποίας δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί πλήρως [1, 2].
Προκλινικές και κλινικές μελέτες έχουν όμως αναδείξει και ανεπιθύμητες ενέργειες της κεταμίνης, με προεξέχουσα την πρόκληση συμπτωματολογίας ψυχωτικού τύπου [3]. Σε πειραματικά ζωικά πρότυπα εμφανίζει, παρομοίως, ψυχομιμητικές δράσεις καλύπτοντας όλο το εύρος της ψυχωτικής συμπτωματολογίας: θετικής, αρνητικής και γνωστικής [4]. Λόγω αυτών της των ιδιοτήτων, η κεταμίνη έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στη βιβλιογραφία ως πειραματικό πρότυπο είτε με σκοπό τη διαλεύκανση ερωτημάτων σχετικά με την παθοφυσιολογία των ψυχώσεων [5], είτε ως επαγωγέας ενός «υποστρώματος» δράσης για την εκτίμηση υποψήφιων αντιψυχωσικών παραγόντων [6].
Η κεταμίνη, όπως προαναφέρθηκε, ασκεί τη δράση της μέσω των NMDA υποδοχέων, αλλά δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί ο συγκεκριμένος
μηχανισμός δράσης καθώς και η σύνδεση του με επιθυμητές (αναισθητική, αντικαταθλιπτική, αναλγητική) και μη επιθυμητές (πρόκληση συμπτωματολογίας ψυχωτικού τύπου, γνωστικές δυσλειτουργίες) φαρμακολογικές ιδιότητες.
Οι υποδοχείς NMDA είναι κανάλια κατιόντων Na+, K+ και Ca2+. Οι υποδοχείς NMDA είναι ετεροτετραμερή, αποτελούμενοι από δύο υποχρεωτικές υπομονάδες NR1 (GluN1) και δύο υπομονάδες NR2 (GluN2). Οι υπομονάδες NR2 διακρίνονται στις NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, εμφανίζουν διακριτή κατανομή στον εγκέφαλο και τους νευρώνες, και συμβάλλουν στη ρύθμιση της αγωγιμότητας του καναλιού NMDA και των επιπέδων έκφρασής του στην κυτταρική μεμβράνη [7].
Οι υποδοχείς NMDA εντοπίζονται σε GABA-εργικούς ενδονευρώνες του εγκεφαλικού φλοιού και του ιπποκάμπου που συνάπτονται σε πυραμιδικούς νευρώνες. Ως αποτέλεσμα, η αναστολή των υποδοχέων NMDA προκαλεί διέγερση των πυραμιδικών νευρώνων και αύξηση της απελευθέρωσης του γλουταμικού [8]. Ακόμη, υποδοχείς NMDA εντοπίζονται επί των πυραμιδικών νευρώνων και μετασυναπτικά της γλουταματεργικής νευροδιαβίβασης [9]. Αρκετά επιστημονικά ευρήματα έχουν αναδείξει στοιχεία της λειτουργικής αλληλεπίδρασης των υποδοχέων NMDA με τους υποδοχείς AMPA του γλουταματεργικού συστήματος [10]. H αλληλεπίδραση αυτή φαίνεται να χαρακτηρίζεται από πλήθος παραγόντων εμπλεκόμενων σε σηματοδοτικά μονοπάτια που τελικά διαμορφώνουν την ισχύ της σύναψης και τη νευρωνική πλαστικότητα. Κατ’ αυτόν τον τρόπο ρυθμίζονται οι λειτουργίες της μνήμης και της μάθησης, και, γενικότερα, οι γνωστικές λειτουργίες.
Η κανναβιδιόλη (CBD) είναι συστατικό της κάνναβης το οποίο δεν παρουσιάζει εθιστικές ιδιότητες. Η CBD είναι αρνητικός αλλοστερικός τροποποιητής των υποδοχέων CB1 και μέσω της δράσης αυτής φαίνεται ότι η CBD ανταγωνίζεται δράσεις του κύριου ψυχοδραστικού ευφοριογόνου συστατικού της κάνναβης, της Δ9-τετραϋδροκανναβινόλης (THC) [11]. Επίσης, η CBD είναι αναστολέας επαναπρόσληψης της Ν-αραχιδονοϋλαιθανολαμίνης (ΑΕΑ), με αποτέλεσμα να αυξάνει τον ενδοκανναβινοειδικό τόνο και να μπορεί να επιφέρει μεταβολές μέσω υποδοχέων των κανναβινοειδών CB1 και CB2. Πέρα από τις δράσεις της σε στόχους του συστήματος των ενδοκανναβινοειδών, πρόσφατες μελέτες προτείνουν ότι η CBD ασκεί τη φαρμακολογική της δράση λειτουργώντας ως αγωνιστής των βανιλλοειδικών υποδοχέων TRPV1, των σεροτονεργικών υποδοχέων 5-HT1A και μερικός αγωνιστής των υποδοχέων της ντοπαμίνης D2High [12, 34].
Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα ασκεί ένα ρυθμιστικό ρόλο σε πολλά άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα, λόγω του ομοιοστατικού του ρόλου κεντρικά [13]. Ωστόσο, η βιβλιογραφία στερείται ενδείξεων σχετικά με το ρόλο της κανναβιδιόλης, ενός κανναβινοειδούς ψυχότροπου, αλλά χωρίς εθιστικές ιδιότητες και εν δυνάμει αντιψυχωσικού παράγοντα στο γλουταματεργικό σύστημα και ειδικότερα στη δράση της κεταμίνης.
Λαμβάνοντας υπόψη όσα προαναφέρθηκαν καθίσταται εξαιρετικά σημαντική η περαιτέρω μελέτη της αλληλεπίδρασης του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος με το γλουταματεργικό και ειδικότερα η διερεύνηση της επίδρασης της κανναβιδιόλης σε θεραπευτικούς παράγοντες όπως η κεταμίνη η οποία παρουσιάζει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η πρόκληση ψυχωτικής συμπτωματολογίας.
Ο σκοπός της παρούσας πρότασης διαγράφεται σε 2 επίπεδα:
1. να διερευνήσει τις μεταβολές που προκαλεί η χορήγηση ενός δοσολογικού σχήματος κεταμίνης, που προκαλεί ψυχοκινητικές και γνωστικές δυσλειτουργίες, σε δείκτες που σχετίζονται άμεσα με τη γλουταματεργική νευροδιαβίβαση και τη νευροπλαστικότητα.
2. να μελετήσει τις πιθανές ανασχετικές επιδράσεις της κανναβιδιόλης στις μεταβολές που προκαλεί η χορήγηση κεταμίνης.
Τα αποτελέσματα μας θα εστιασθούν και θα χαρακτηρίσουν δείκτες που αφορούν στη λειτουργία του γλουταματεργικού συστήματος και ειδικότερα θα αποδώσουν ουσιαστική πληροφορία ως προς την κατανόηση των μηχανισμών δράσης της κεταμίνης επί των υποδοχέων του γλουταμικού, των σηματοδοτικών μονοπατιών και των μηχανισμών νευροπλαστικότητας, καθώς και την αντίστοιχη κατανόηση των μηχανισμών αλληλεπίδρασης κανναβινοειδών με το γλουταματεργικό σύστημα. Τα αποτελέσματά μας αναμένεται ότι θα συνεισφέρουν ουσιαστικά τόσο στη θεωρητική όσο και στην εφαρμοσμένη επιστημονική γνώση.
